Испытание HYVCTTSSS: «Метаболический коктейль» в другом РКИ
Background: Правильные основы лечения всех болезней жизненно необходимы. При сепсисе это означает соответствующее использование антибиотиков, разумную инфузионную терапию и раннее выявление. Вазопрессорная поддержка также важна у самых больных сепсисом (т. Е. Септическим шоком). Должен ли метаболический коктейль (тиамин, витамин С и гидрокротизон) быть частью этого начального пакета? Ранее мы рассмотрели ключевые статьи в этой области: CITRIS-ALI, ВИТАМИНЫ, а также исходные статьи до и после испытания Марика. Теперь у нас есть следующее РКИ — исследование HYVCTTSSS.
С патофизиологической точки зрения считается, что уровень витамина С низкий у пациентов с сепсисом в критическом состоянии. Витамин С — это антиоксидант, который предотвращает повреждение эндотелия сосудов и помогает поддерживать целостность микрососудов. Кроме того, это кофактор синтеза катехоламинов, который помогает поддерживать тонус сосудов и сердечный выброс. Было показано, что глюкокортикоиды сокращают время до купирования шока и продолжительность пребывания в ОИТ, но не снижают смертность. Добавление тиамина может способствовать разложению оксалатов, что снижает осаждение и кристаллизацию метаболитов витамина С в почках. Хотя эти лекарства дешевы, более важный вопрос заключается в том, улучшают ли они результаты, ориентированные на пациента? Предыдущая литература о том, приводит ли это к преимуществам, ориентированным на пациента, пока что была в основном отрицательной.
Что они сделали:
- «Метаболический коктейль» (это тот же коктейль, который использовался в оригинальной статье Marik).
- Гидрокортизон 50 мг внутривенно каждые 6 часов 7 дней.
- Витамин C 1,5 г внутривенно каждые 6 часов x4 дня.
- Тиамин 200 мг внутривенно каждые 12 часов x4 дня.
- Плацебо.
- Первичная: 28-дневная смертность от всех причин.
Дополнительный:
- Продолжительность использования вазопрессоров.
- ICU LOS.
- Изменение оценки SOFA в течение 72 часов.
- Защита органов (например, AKI).
- Снижение прокальцитонина в течение 72 часов.
- Побочные эффекты, связанные с гидрокортизоном, витамином С и тиамином.
- Соответствие диагностическим критериям сепсиса с использованием определения сепсиса-3.
- Возраст ≥18 лет.
- Прокальцитонин ≥2 нг / мл при входе в ОИТ.
- Беременность.
- Ограничения ухода (прекращение лечения).
Неинфекционные факторы (например, травма головы, неконтролируемое сильное кровотечение, кардиогенный шок, развитые опухоли и уравновешивание паракватом).
Источники стойкой инфекции, которые невозможно удалить с помощью пункции и дренирования, санации или хирургических процедур.
- Предварительный анализ подгруппы показал, что в подгруппе пациентов с диагнозом сепсис в течение ≤48 часов при поступлении в ОИТ наблюдалось улучшение смертности в группе лечения по сравнению с плацебо (13,6% против 47,6%). ОР 0,29, 95% ДИ от 0,09 до 0,90, p = 0,02).
- Нет разницы в ОИТ LOS (7,5 дней в обеих группах).
Неблагоприятные события:
- Зарегистрировано 23 побочных эффекта.
- Тяжелая гипернатриемия (≥160 ммоль / л).
- Метаболический коктейль: 13 баллов.
- Плацебо: 3 балла.
- 4,33 ру, 95% ДИ от 1,34 до 14,1, р = 0,005.
- GIB у 3 пациентов в экспериментальной группе против 2 в контрольной группе.
- Рандомизированное клиническое испытание, в котором оценивался первичный результат в трех заранее определенных подгруппах, которые могут повлиять на смертность (т.е. возраст, показатель APACHE II и продолжительность сепсиса при включении).
- Первичный результат был оценен без потери пациентов для последующего наблюдения.
- Исходные характеристики пациентов были аналогичными.
- Широкие критерии включения, отличные с точки зрения клинической практики.
- Использовал тот же коктейль, что и в исходном исследовании Марика, пытаясь подтвердить исходные результаты.
- Статистический анализ был основан на методологически некорректном исследовании Марика до и после исследования, целью которого было снижение смертности на 30%, что является большой разницей для любого вмешательства.
- Для исследования требовалось 57 пациентов в каждой группе, чтобы обеспечить 90% -ную мощность, позволяющую выявить 30% -ную разницу в смертности, и этого не хватило, поскольку было набрано всего 80 пациентов. Был проведен промежуточный анализ, когда размер выборки составлял 50% от общего набора, что было заранее определено в пределах границы остановки (статистически значимый первичный результат или любые побочные эффекты, которые могут повлиять на лечение пациентов). В этом случае исследование было остановлено из-за высокой частоты тяжелой гипернатриемии (> 160 ммоль / л) и неэффективности комбинированного протокола лечения.
- 28 из 40 пациентов в контрольной группе получали только стандартное лечение без приема плацебо из-за того, что врачи заявили, что использование сверхнормального физиологического раствора может не способствовать регулированию объема пациентов. Предвзятость, возникшая в результате отмены ослепления в этом исследовании, не ясна.
- Из этого исследования неясно, какой объем жидкости, тип жидкости и какие антибиотики использовались. Это важные элементы лечения сепсиса, о которых не сообщалось.
- Из документа не ясно, сколько времени прошло от поступления до лечения и сколько времени от рандомизации до начала приема лекарств. Например, означает ли, что ≤48 часов выявления сепсиса, у пациентов развился сепсис в течение 48 часов после поступления или сепсис был выявлен в течение 48 часов?
- Из этой публикации неясно время от поступления до терапии и время от рандомизации до терапии.
Исходные характеристики пациента:
- Легочная инфекция была наиболее частым местом заражения в обеих группах (≈30%).
- Искусственная вентиляция легких была необходима ≈30% пациентов, а острое повреждение почек присутствовало ≈20% случаев.
- Только около 20% пациентов нуждались в вазопрессорах.
- Исходные баллы SOFA составляли ≈10 (что соответствует смертности около 50%), а баллы APACHE II ≈22 (что соответствует смертности около 40%).
- Более полезной была бы меньшая разница в показателях смертности. В этом испытании разница в смертности 7,5% огромна (даже разница в уровне смертности 3,5% будет значительной). Меньшая разница в смертности потребовала бы гораздо большего испытания, чтобы получить правильную мощность. Однако единственное, о чем нам говорит это испытание, это то, что выигрыш в отношении смертности, обнаруженный в первоначальном исследовании Марика, на самом деле был слишком хорош, чтобы быть правдой.
- У пациентов с сепсисом, выявленных менее чем за 48 часов, 28-дневная смертность снизилась на 34%. Непонятно, что означает быть идентифицированным в течение 48 часов. К сожалению, это не было прояснено до публикации, и остается много вопросов о сроках. Этот результат требует уточнения и дальнейшего изучения, но может оказаться полезным использование метаболического коктейля в более раннем временном окне.
При сравнении трех РКИ следует отметить несколько моментов:
- CITRIS-ALI , скорее всего, имел самых тяжелых пациентов, если смотреть на показатели смертности плацебо / контрольной группы. Он также показал лучшее снижение смертности.
- В исследовании ВИТАМИНЫ метаболический коктейль давался поздно (т. е. на ≈24 часа септического шока), когда мы не наблюдали улучшения смертности.
- В исследовании HYVCTTSSS также участвовали несколько довольно больных пациентов, и неясно, что именно имеется в виду в подгруппе пациентов, «получивших метаболический коктейль на ранней стадии (≤48 часов)». Произошло статистически значимое улучшение смертности на ≈34%, но я не уверен, что с этим делать, так как время четко не определено.
- Я отправил письмо ведущему автору, чтобы получить разъяснения относительно ≤48 часов, и он ответил:
- «48 часов — это время с момента начала сепсиса (идентификация по симптомам, признакам, осмотру и тестам) до поступления в ОИТ, и все связанные с исследованиями меры были приняты в течение 24 часов с момента поступления в ОИТ».
- Возможно ли, что у самых больных (например, септического шока), получивших метаболический коктейль раньше, мы можем увидеть значительное снижение смертности? Это еще предстоит доказать.
Заключение автора: «Среди пациентов с сепсисом или септическим шоком комбинация гидрокортизона, витамина С и тиамина не снизила смертность по сравнению с плацебо».
Клиническая точка зрения: это единое небольшое исследование, проведенное в одном центре, не очень сильно расширяет наши знания о метаболическом коктейле при сепсисе. Цель 28-летнего различия в 30% была слишком большой и, скорее всего, подтверждает методологическую ошибку до и после того, как результаты исследования Марика были завышены.
